日米共同開発の治療薬ではＦＤＡと諮問委で異なる見解

製薬大手のバイオジェン（米国）とエーザイ（日本）が共同開発した認知症の治療候補薬「アデュカヌマブ」について、米食品医薬品局（ＦＤＡ）は近く承認の有無に関する結論を出す。同薬は早期のアルツハイマー病（ＡＤ）向けの世界初の根本治療薬として期待を集めており、両社は２０２０年12月には米国、欧州に次ぐ３例目として日本の厚生労働省に新薬承認を申請した。先行する米国の意向は、日本の判断にも大きく影響を与えそうだ。

　ただ、ＦＤＡは20年11月、アデュカヌマブに対して肯定的な見解を示したものの、外部の専門家で構成するＦＤＡの諮問委員会はその直後に疑問を突き付けた。一旦高騰した両社の株価は急落。悲観的ムードが広がる中、審査期限の３月７日が刻々近づいている。

　ＦＤＡ諮問委員会が20年11月６日に公表した勧告はＡＤ根治薬の出現を待ち望む人々に冷や水を浴びせた。アデュカヌマブについて「症状の進行を遅らせる効果は証明されていない」とする内容で、大半の委員が「認知機能低下を遅らせるエビデンス（証拠）は不十分」との見解を示した。

　その２日前の11月４日。ＦＤＡはアデュカヌマブの有効性に関して「非常に説得力のあるエビデンスが提供された」との報告書を公表したばかりだった。それが一方で諮問委は正反対の結論を導き、複数の委員はＦＤＡの見解を「バイオジェンにとって望ましい結果に偏向している」とまで批判した。これで楽観ムードは一気に萎んだ。

　ＡＤは認知症の６〜７割を占めるとされる。脳内にアミロイドβ（Ａβ）やタウと呼ばれるたんぱく質が20年程度かけて蓄積し、神経細胞を破壊させる事で発症するという説が最有力だ。

患者は30年後に1億５２００万人

　しかし、まだ根治薬は開発されていない。日本で承認されている４種類の薬のうち、最も有名なのはエーザイが開発した「アリセプト」だが、残存する神経細胞の情報伝達力を高める事は出来ても、Ａβに働き掛ける事はない。このため一時的に進行を遅らせる効果にとどまり、根治には繋がらない。

　その点、アデュカヌマブはＡβを脳から除去する事を目指す根治薬候補だ。原因とみられるたんぱく質を取り除き、神経細胞の減少を抑える事を意図している。認知症手前の軽度認知障害（ＭＣＩ）段階から投与出来、認知機能の低下を抑える効能を期待されている。世界保健機関（ＷＨＯ）の推計によると、全世界に約５０００万人いる認知症患者は30年後に１億５２００万人に増えるとみられている。根治薬が出来れば波及効果はすさまじく、莫大な利益にも繋がる事から、各国のメガファーマは開発に精力を傾けてきた。

　先頭集団の１つが07年から開発が始まったアデュカヌマブだ。とはいえ、承認申請までの経過は起伏に富み、評価も二転三転してきた。最初のハイライトは、少数の患者を対象とした初期の臨床試験でＡβの除去と認知機能の低下を抑える効果がみられた時だ。その臨床試験結果は16年９月、科学誌の『ネイチャー』に論文として掲載され、喝采を浴びた。バイオジェンは15年には多くの患者を対象とした２つの臨床試験を開始し、17年10月からはエーザイも開発に加わった。

　ところが、18年末までに18カ月間の臨床試験を終えていた計１７４８人分のデータを外部の専門家らが中間解析をした結果、「目標とする効果を示す可能性は低い」との評価が下った。これを受け、両社は19年３月、最終の第３相段階で臨床試験を中止。世界中の関係者を落胆させた。

　ただ、両社は諦めなかった。一度は承認申請を断念したものの、中間解析の後から臨床試験を中止するまでの約３カ月間に得ていた計３２８５人分（臨床試験を終えていたのは計２０６６人分）のデータを内部で解析したところ、２つの臨床試験のうち片方の試験では認知機能低下の抑制に一定の効果が現れていたのだ。両社は方針を転じ、20年７月にＦＤＡへの申請を終えた。

　結果の好転についてバイオジェン等は、後に追加されたデータには多量の薬を投与した人（体重１㌔当たり10㍉㌘）の分多く含まれていた事を理由に挙げる。脳にむくみが出る副作用を避けるため、当初は一定の患者への投与量を抑えていた。それが徐々に投与量を増やす方法だと副作用が緩和される事が分かり、16年７月と17年３月の２度、実施計画書を変更。一定の患者への投与量を徐々に引き上げていった。

　これにより、中間解析後に集めたデータには高用量の人の分がより多く含まれる事になった。もう片方の臨床試験も、「高用量の効果」を念頭に再検証すると失敗の理由が浮かび上がった。こちらは１カ月早くスタートしており、その分もう片方の試験より低用量の人のデータが多く含まれていた。こちらのデータも高用量の人に絞って解析してみたら、奏功した方の試験と同様の結果を示したという。

　「２つの臨床試験のうち、成功は片方のみ」という臨床試験結果をＦＤＡがどう評価するか︱︱。この点に注目が集まる中、ＦＤＡは20年11月になって前向きな見解を示し、その直後にＦＤＡの諮問委員会が否定した事は先に記した通りだ。諮問委の評価は厳しく、「ＦＤＡが諮問委の評価を覆して承認するのは困難だろう」との見方が広がっている。ただし、諮問委の見解に拘束力はなく、承認の芽はまだ残っているという。

医療・介護資源を圧迫するＡＤ

　承認の可能性がゼロでない事について、米国研究製薬工業協会の関係者は「米国でも多くの人がＡＤで苦しんでいる現状が背景にある」と話す。米ＡＤ協会によると、米国の65歳以上のＡＤ患者は５８０万人を上回り、50年までに１３８０万人にまで増えると予想されている。ＡＤは医療・介護資源を圧迫しており、ＡＤの根治薬がない現状はＦＤＡへの圧力になっているという。

　同協会の調べでは00年以降、認知症根治薬の開発には33社が６０００億㌦を超す研究開発費を投じてきた。それでも、ほとんどは失敗に終わっている。18年２月には米メルク、同６月には米イーライ・リリー、英アストラゼネカが臨床試験を中止した。19年に入ってもスイスのロシュが２月に最終段階で製品化を諦め、９月にはエーザイ等が手掛けていた別の候補薬も断念に追い込まれた。日本の認知症専門医の１人は「アデュカヌマブも駄目なら、Ａβ仮説に基づく認知症治療薬の開発は行き詰まる」と懸念している。

　厚労省への申請に際し、エーザイの内藤晴夫・代表執行役ＣＥＯ（最高経営責任者）は「ＡＤの進行を遅らせ、出来るだけ長く自立した生活を維持したいという当事者の想いに応え、高齢社会における公衆衛生課題への取り組みに繋がる重要な第一歩となります」と語った。近く下されるＦＤＡの審判は、今後の世界のＡＤ治療の行方を左右する事になる。