第155回浜六郎の臨床副作用ノート ◉ ゾコーバ：データ操作疑いあり

軽症で重症化リスクがないCOVID-19の治療用剤として、抗ウイルス剤エンシトレルビル（ゾコーバ^®）が2022年11月に緊急承認された。従来の同種抗ウイルス剤はCOVID-19による入院または死亡を減らす効果で特例承認されたが、ゾコーバは症状改善効果が根拠とされた。薬のチェック105号*で詳細に検討しデータ操作の疑いが濃厚であることが判明した。概要を紹介する。

第２相は甘い緊急承認基準さえクリアせず

第２相までの結果で２度審査されたが、緊急承認制度で甘くなった条件「効能・効果が推定できる」をもクリアできず「継続審議（事実上の承認不可）」となっていた。

第２相は、小規模の２a相と中規模の２b相で、いずれも、プロトコル記載のCOVID-19の12症状を点数化した合計点数で評価したが、有意の症状改善が得られなかった。

問題はそれだけでない。２a相も２b相も両群には出発点で大きい偏りがある。ゾコーバ群がプラセボ群より点数が大きく、2b相はp=0.031と有意であった。しかも、この偏りによって、ゾコーバ群に有利になるように、合計点数の「変化量」が評価指標とされた。このように、ゾコーバに有利な偏りと評価方法が用いられたにも関わらず、２b相では症状改善すら「推定」もできなかったのである。

第３相試験計画は変更につぐ変更

第３相の主アウトカムは、2022年３月に国際登録システム（ClinicalTrials.gov）に登録された際には「全入院または総死亡」であったが、申請資料では「症状が回復するまでの時間」と食い違っている。また、ClinicalTrials.govでは８月23日に「症状回復までの時間中央値」に変更されたが、その症状の数も当初（第9版計画書）の「12症状」から９月20日の第10版計画書で「５症状」に変更された。しかも３相の５症状では、2b相で採用していた「息苦しさ（呼吸困難）」を外して「倦怠感または疲労感」に変更した。この変遷の結果「５症状の回復までの時間」が１日短縮した(p=0.04)として緊急承認された。

第３相は試験開始時の公平性の証明なし

２a相や２b相では、ゾコーバ群とプラセボ群のベースラインの症状点数の平均値と標準偏差のデータが、曲がりなりにも開示されていたので、その偏りを統計学的に検討することができた。

ところが、第３相試験では、プラセボ群とゾコーバ群にベースラインでの偏りがないとの証明が未だにない。背景因子の出発点が公平だという証拠がない限り、ゾコーバで改善したとは言えない。

害：胎児奇形、凝固異常、相互作用など

害は、肝障害と血液凝固機能異常、胎児奇形、骨の発育障害が問題となる。また、パキロビッド^®と同様、併用で血中濃度が高まる薬剤が100種類以上あり、特に抗血液凝固剤との併用は危険である。妊娠可能な女性や使用後一定期間は避妊すること、との注意があるが期間は指定されておらず、現実的に妊婦への注意の周知は困難である。